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Artículo original

Lamivudina y tenofovir para tratar la cirrosis por virus B en la práctica clínica real

Lamivudine and Tenofovir to Treat B Virus Cirrhosis in Actual Clinical Practice

 

Mirtha Infante Velázquez1* https://orcid.org/0000-0003-1150-5197
José Luis Hernández Vásquez1
Ana Luisa Torres González1 https://orcid.org/0000-0001-5275-9690
Marlén Ivón Castellanos Fernández1 https://orcid.org/0000-0001-7386-2064
Enrique Arús Soler1 https://orcid.org/0000-0002-4335-4621
Héctor Vega Sánchez1 https://orcid.org/0000-0001-9990-1666

 

1Universidad de Ciencias Médicas de La Habana, Facultad de Medicina Calixto García, Instituto de Gastroenterología. La Habana. Cuba.

*Autor para la correspondencia: minfante@infomed.sld.cu

RESUMEN

Introducción: Los pacientes con cirrosis por virus B deben recibir tratamiento antiviral.
Objetivo: Evaluar los resultados del tratamiento con lamivudina y tenofovir en la práctica clínica real en pacientes con cirrosis por virus de la hepatitis B.
Métodos: Estudio observacional, descriptivo, con 60 pacientes con cirrosis por virus B, tratados en el Instituto de Gastroenterología con lamivudina (150 mg/día) o tenofovir (300 mg/día) entre abril de 2013 y diciembre de 2018. Se evaluó la respuesta bioquímica y virológica y la seguridad de ambos fármacos.
Resultados: Predominó el sexo masculino (43; 71,7%) y una edad media de 60,2 años. Solo 12 pacientes (20 %) presentaron cirrosis descompensada. Iniciaron tratamiento con lamivudina 53 pacientes (88,3 %), y con tenofovir 7 (11,7 %). La frecuencia de la respuesta bioquímica en los primeros fue del 46,7 %; 61,1 %; 75,4 %; 93,2 % 95,5 % a los 6; 12; 24; 48 y más de 60 meses. La carga viral fue indetectable en 71,3 % a los 6 meses; 88 % a los 2 años y 96,9 % a los 3 años. En 12 pacientes apareció resistencia a la lamivudina detectada a los 12-24 meses. En todos los casos se sustituyó lamivudina por tenofovir. En el grupo tenofovir la respuesta bioquímica fue de 89,2 %; 94,1%; 98,4 % a los 6; 12 y 24 meses, respectivamente. Tuvo respuesta virológica el 90,6%; 95,3%; 98,8 % en igual periodo. El 10 % presentó complicaciones y fallecieron 5 (8,3 %), con una supervivencia global de 65,1 (1,5) meses. Seis pacientes (10%) tenían carcinoma hepatocelular. La supervivencia sin tumor fue menor en cirrosis descompensada (X2=0,55; p=0,45). No ocurrieron efectos adversos.
Conclusiones: Las respuestas virológica y bioquímica, la buena tolerancia y el efecto sobre las complicaciones y la supervivencia confirman el uso de lamivudina y tenofovir en la práctica clínica real.

Palabras clave: análogos de nucleósidos; lamivudina; tenofovir; virus de la hepatitis B; cirrosis hepática; carcinoma hepatocelular.

ABSTRACT

Introduction: Patients with B virus cirrhosis should receive antiviral treatment.
Objective: To evaluate the results of treatment with lamivudine and tenofovir in patients with cirrhosis due to hepatitis B virus, in actual clinical practice.
Methods: Observational, descriptive study with 60 patients with B virus cirrhosis, treated at the Institute of Gastroenterology with lamivudine (150 mg/d) or tenofovir (300 mg/d) from April 2013 to December 2018. The biochemical and virological response was assessed as well as the safety of both drugs.
Results: Male patients (43; 71.7%) and mean age of 60.2 years predominated. Only 12 patients (20%) presented decompensated cirrhosis. 53 (88.3%) patients started lamivudine treatment, and 7 (11.7%) started tenofovir treament. The frequency of the biochemical response in the former was 46.7%; 61.1%; 75.4%; 93.2% 95.5% at 6; 12; 24; 48 and over 60 months. Viral load was undetectable in 71.3% at 6 months; 88% at 2 years and 96.9% at 3 years. Lamivudine resistance appeared in 12 patients at 12-24 months. In all cases, lamivudine was replaced by tenofovir. In the group treated with tenofovir, the biochemical response was 89.2%; 94.1%; 98.4% at 6; 12 and 24 months, respectively. 90.6% had virological response; 95.3%; 98.8% in the same period. 10% had complications and 5 (8.3%) died. The overall survival of 65.1 (1.5) months. Six patients (10%) had hepatocellular carcinoma. The tumor-free survival was lower in decompensated cirrhosis (X2 = 0.55; p = 0.45). No adverse effects occurred.
Conclusions: Virological and biochemical responses, good tolerance and the effect on complications and survival confirm the use of lamivudine and tenofovir in actual clinical practice.

Keywords: nucleoside analogues; lamivudine; tenofovir; hepatitis B virus; hepatic cirrhosis; hepatocellular carcinoma.

 

Recibido: 25/07/2019
Aceptado: 09/09/2019

 


INTRODUCCIÓN

Los análogos de nucleósidos son en la actualidad la piedra angular del tratamiento contra el virus de la hepatitis B (VHB) en todo el mundo. Cuando la enfermedad se encuentra en fase de cirrosis, todos los pacientes necesitan recibirlos como tratamiento, para lograr la supresión viral a largo plazo, lo que conduce a una mejoría histológica significativa, y a una disminución de la incidencia de complicaciones, necesidad de trasplante hepático, riesgo de desarrollo de carcinoma hepatocelular y la mortalidad.(1,2,3) El tratamiento antiviral debe ser de por vida en el paciente cirrótico, y está indicado con independencia de los valores de ADN o transaminasas y de la existencia de complicaciones (ascitis, hemorragia por hipertensión portal, encefalopatía).(4,5,6,7)

En Cuba, la cirrosis hepática ocupa el noveno lugar como causa de muerte, con una tasa de 15,7 defunciones por cada 100 000 habitantes.(8)

Una de las principales acciones para disminuir la mortalidad consiste en el tratamiento oportuno del agente causal. Por tal motivo, se decidió recoger esta experiencia de la práctica clínica real, para evaluar los resultados del tratamiento con lamivudina y tenofovir en la práctica clínica real en pacientes con cirrosis por virus de la hepatitis B mediante la determinación de la frecuencia con que la lamivudina y el tenofovir inducen la respuesta bioquímica y virológica en pacientes con cirrosis por virus de la hepatitis B, identificar los efectos adversos y la frecuencia con que se produce resistencia a la lamivudina, así como el impacto del tratamiento sobre la aparición del carcinoma hepatocelular.

 


MÉTODOS

Se realizó un estudio observacional descriptivo que incluyó a los 60 pacientes con cirrosis por virus B, que recibieron tratamiento con análogos de nucleós(t)idos entre abril de 2013 y diciembre de 2018 en el Instituto de Gastroenterología, La Habana, Cuba. Se excluyeron los pacientes con coinfecciones virales (VHC, VIH) y aquellos cuyo tiempo de seguimiento fue inferior a los 6 meses.

El diagnóstico de cirrosis se realizó mediante la combinación de criterios clínicos, endoscópicos e imagenológicos de uso habitual en la práctica asistencial. Se empleó la escala de Child-Pugs-Turcotte para clasificarla en dos grupos: compensada (5-6 puntos) y descompensada (› 7 o igual o el antecedente de un episodio de descompensación como complicación de la hepatopatía).

Los pacientes fueron tratados con lamivudina (tableta de 150 mg, Laboratorio Medsol, La Habana, Cuba) o tenofovir disoproxil fumarato (tableta de 300 mg, Laboratorio Novatec, La Habana, Cuba). Ambos son medicamentos genéricos. En todos los casos el tratamiento consistió en la administración diaria de una tableta. El protocolo de seguimiento incluyó la realización de pruebas de función hepática y la carga viral al inicio del tratamiento, a los 3 meses y luego cada 6 meses, que permitió la evaluación bioquímica y virológica. Las determinaciones de química sanguínea se realizaron con el analizador químico COBAS C311 y las hematológicas con el MINDRAY BC 3200. En todos los casos se utilizaron los valores de referencia establecidos en el laboratorio clínico del Instituto de Gastroenterología.

El ADN del VHB se cuantificó mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) a tiempo real con un intervalo de medida de 2,0 E+1 a 1,7 E+8 U/mL (COBAS Ampliprep/COBAS Taq-Man, Roche Diagnostics, New Jersey, EE. UU.). Adicionalmente, se realizaron las pruebas de vigilancia del carcinoma hepatocelular: ecografía abdominal para hallar nódulos y alfafetoproteína con una periodicidad semestral, así como endoscopía superior según los criterios del consenso de Baveno VI. Para la detección del carcinoma hepatocelular se tuvieron en cuenta la aparición de nódulos mayores de 1 cm en el ultrasonido y cifras elevadas de alfafetoproteína. El diagnóstico de certeza se realizó con la tomografía contrastada.

En los pacientes tratados con lamivudina que experimentaron una nueva hipertransaminasemia, carga viral detectable y síntomas de descompensación hepática, se interpretó como la aparición de resistencia y se procedió al cambio del tratamiento, con la prescripción de tenofovir. Se llevó el registro de las veces que ocurrió esta situación.

Se consideró que existió respuesta virológica si el ADN era indetectable (por PCR) o con cifras por debajo del valor inicial de al menos 1 log y respuesta bioquímica por la normalización de la alanino amino transferasa (ALAT) o un valor menor de 1 vez por encima del normal o igual (40 U). Se recogieron los efectos adversos a partir del interrogatorio y de la información de la historia clínica, así como la fecha de aparición y la actitud ante estos. Para evaluar el efecto sobre la función renal a largo plazo se realizó la determinación de la creatinina basal y después de un año de tratamiento.

Los datos se procesaron en una base de datos electrónica mediante el programa SPSS versión 21.0. Se emplearon técnicas de estadística descriptiva para las variables cualitativas y la frecuencia absoluta y el porcentaje en el caso de las cuantitativas. Para determinar el tiempo de supervivencia libre de carcinoma hepatocelular se tomó como evento o suceso el diagnóstico del tumor, además de la comparación según el estado de la cirrosis. Se utilizaron las curvas de Kaplan Meier y las comparaciones se hicieron por el método del logaritmo de rangos. En todos los casos se calcularon los intervalos de confianza para un nivel de significación del 95 %.

La investigación se realizó según los preceptos establecidos en el Código Internacional de Ética Médica y los que competen a las investigaciones biomédicas en humanos contemplados en la Declaración de Helsinki adoptada por la 18 Asamblea de la Asociación Médica Mundial en junio de 1964 con las enmiendas y notas de clasificación agregadas posteriormente. Se solicitó consentimiento a los pacientes para usar sus datos y el protocolo de investigación fue revisado y aprobado por el Comité de Ética de las Investigaciones y por el Consejo Científico del Instituto de Gastroenterología.

 


RESULTADOS

De los 60 pacientes con cirrosis estudiados, 43 (71,7 %) fueron del sexo masculino y 17 (28,3 %) del femenino, con una edad media (DE) de 60,2 años y una desviación estándar (DE) de 12,6 años, con 89 como valor máximo y 40 como mínimo. En 48 pacientes (80 %) la cirrosis estaba compensada; mientras que en los 12 restantes (20 %) se clasificó como descompensada. Los pacientes fueron seguidos por un periodo de 48,8±21,6 meses (IC 95 %: 43,2-54,4), con 6 meses como valor mínimo y 68 como máximo.

Un total de 53 pacientes (88,3 %) iniciaron tratamiento con lamivudina, a una dosis 150 mg/día. La frecuencia con que se alcanzó la respuesta bioquímica en ellos resultó ser del 46,7 %; 61,1 %; 75,4 %; 93,2 % 95,5 % a los 6; 12; 24; 48 y más de 60 meses, respectivamente. De igual manera, la carga viral se hizo indetectable en 38 pacientes (71,3 %) después de un semestre de tratamiento; en 47 (88 %) a los 2 años y en 51 (96,9 %) a los 3 años.

En 12 de estos pacientes (22,6 %) aparecieron evidencias de resistencia al tratamiento, dadas por una nueva elevación de ALAT, con una carga viral detectable. La resistencia al tratamiento se detectó a partir de los 12-24 meses. En todos los casos se sustituyó la lamivudina por tenofovir.

A 7 pacientes (11,7 %) se les indicó desde el inicio tratamiento con tenofovir (300 mg/día). La frecuencia con que ocurrió la normalización de ALAT en este grupo fue del 89,2 %; 94,1 %; 98,4 % a los 6; 12 y 24 meses, respectivamente. La respuesta virológica la alcanzaron el 90,6 %; 95,3 %; 98,8 % en igual periodo.

Durante el periodo de observación, 6 pacientes (10 %) presentaron complicaciones propias de la progresión de la cirrosis. La más común resultó ser la ascitis, seguida de la hemorragia digestiva y la encefalopatía hepática. De ellos, fallecieron 5 pacientes (8,3 %) por causas relacionadas con la enfermedad de base. La media del tiempo de supervivencia global fue de 65,1 meses, con una desviación estándar de 1,5 meses (IC 95 %: 62,1-68), con valores del 97,9 %; 95,7 %; 93,4 %; 90,8 % y 83,0 % a los 24; 32; 40; 51 y 68 meses, respectivamente.

En 6 pacientes (10 %) se detectó un carcinoma hepatocelular, 5 del grupo tratado con lamivudina y 1 de los que iniciaron tratamiento con tenofovir. El tiempo de supervivencia libre de carcinoma hepatocelular fue menor entre los pacientes que iniciaron el tratamiento con una cirrosis descompensada, aunque las diferencias no tuvieron significación estadística (X2=0,55, 1 gl, p=0,45) (Tabla).

 

Tabla - Comparación de media del tiempo de supervivencia libre de carcinoma hepatocelular según el estado de la cirrosis

Estado de la cirrosis
Media de supervivencia
Estimación
Error típico
IC 95 %
Compensada
65,51
1,64
62,28-68,74
Descompensada
63,70
3,74
56,36-71,04
Global
65,13
1,50
62,18-68,08



No se presentaron efectos adversos graves relacionados con el tratamiento antiviral. Solo 2 pacientes refirieron presentar cefalea y dispepsia en las primeras semanas de iniciado el tratamiento con tenofovir, pero estas manifestaciones desaparecieron con medidas sintomáticas, sin dejar secuelas.

No se observó en ningún caso el deterioro significativo de la función renal y ningún paciente experimentó elevación de la creatinina sérica por encima de 130 µmol/L. La última determinación de la creatinina sérica en el grupo que recibió tenofovir tuvo una media de 77 µmol/L (DE: 15,5 µmol/L).

 

DISCUSIÓN

La frecuencia con que se alcanzó la respuesta al tratamiento en los pacientes que recibieron lamivudina durante más de 1 año se encuentra dentro del rango que comunican tanto los ensayos clínicos como los estudios de la vida real.(1,9,10) En un estudio llevado a cabo por Oh y otros con 29 pacientes, en el que 18 de ellos tenían cirrosis, en el 90 % de los pacientes tratados el ADN del virus se tornó indetectable y todos normalizaron sus valores de aminotransferasas.(11) Ooga, en su serie, reporta la negativización de la carga viral en el 77,8 % y el 61,3 % a los 12 y 24 meses, respectivamente, resultados similares a los de este trabajo.(12)

Es conveniente comentar algunos resultados del tratamiento con lamivudina del paciente cirrótico descompensado. En el 60 % de estos casos puede ocurrir una mejoría clínica y de la función hepática, que tiene lugar, de forma característica, después de 3 a 6 meses de inicio del consumo, por lo que se considera que su eficacia es limitada en las fases muy avanzadas de la enfermedad.(7,13,14,15,16) La mayoría de los fallecimientos ocurre durante los primeros 6 meses de tratamiento con lamivudina en los pacientes con una situación clínica grave, por lo que se recomienda iniciarlo lo antes posible.(17) Los especialistas cubanos que tratan a los pacientes cirróticos deben tener en cuenta esta recomendación.

Respecto a la frecuencia con que se observó la resistencia, también es similar a la notificada. Fue de un 29,4 % en la serie de Kilic,(18) mientras que resultó ser del 6,8 %; 33,1 % y 41,3 %, al año, los 3 y los 5 años, respectivamente en la serie de Su.(10) El mantenimiento de la lamivudina tras la aparición de mutaciones no ha demostrado utilidad, por lo que hoy se recomienda su suspensión o sustitución. En casos en los que se ha mantenido este fármaco, las tasas de resistencia aumentaron a valores cercanos al 70 %.(19)

La respuesta virológica con tenofovir es semejante a la del resto de estudios, tanto al año como al final del tratamiento. En esta serie, aunque fueron 7 los pacientes que iniciaron tratamiento con este fármaco, otros 12 que presentaron resistencia a la lamivudina también lo utilizaron, lo que eleva la cifra a un total de 19.

Existen varios estudios de práctica clínica que han evaluado la eficacia del tenofovir en pacientes con hepatitis crónica B. Lee y otros comunican una respuesta virológica del 70,2 % para los descompensados y de 88,9 % entre los compensados.(15) En la serie de Goyal, en la India, la respuesta bioquímica al finalizar el primer año de tratamiento fue de 54,5 % y de un 91,8 % la virológica.(20) En sentido general, la experiencia con el uso del tenofovir muestra que la supresión viral es prácticamente universal, independientemente del grado de fibrosis pretratamiento y de si el paciente había recibido tratamiento previo o no.(21,22,23)

La evolución de la enfermedad y el desarrollo de eventos clave como la aparición del carcinoma hepatocelular y la muerte fue analizada de manera conjunta para toda la serie. En general, se pudo observar el efecto beneficioso del tratamiento, por la baja frecuencia con que ocurrieron estos fenómenos. Una supresión eficaz de la carga viral retrasa la progresión de la enfermedad y las complicaciones a ella asociadas, aunque la supervivencia es menor si el paciente inicia el tratamiento en su fase descompensada. En pacientes con cirrosis compensada la supervivencia a los 5 años es del 80-86 % frente a 14-35 % en pacientes con cirrosis descompensada. En un estudio realizado en la India, Srivastava y otros evaluaron la supervivencia a los 24 meses en un grupo de 96 cirróticos descompensados, que fue del 94 % al año y del 83 % a los 2 años.(24)

En todos los pacientes con infección crónica por el virus B existe riesgo de desarrollo del hepatocarcinoma, pero la existencia de cirrosis lo aumenta, con una incidencia anual del 2-5 %. En la serie de Zhang y otros, compuesta por 242 pacientes con cirrosis compensada y seguidos durante 3 años, se comprobó una disminución de la probabilidad de desarrollo del hepatocarcinoma en los casos tratados con tenofovir.(25) En la de Kobashi, quien utilizó lamivudina como tratamiento, no solo se pudo demostrar una menor frecuencia de aparición del carcinoma hepatocelular, sino que se observó una disminución de 10 ng/mL en los valores de alfafetoproteína.(26) En estos pacientes Yamada comunica que la progresión del tumor es muy acelerada.(27) Con esta observación se refuerza la estrecha relación demostrada entre el virus de la hepatitis B y el carcinoma hepatocelular, la necesidad de iniciar tratamiento con tenofovir en los casos con cirrosis descompensada, así como la enorme importancia de la vigilancia mediante técnicas ecográficas y alfafetoproteína en estos pacientes para detectar el cáncer en etapas precoces, pues la supresión viral no elimina el riesgo de que pueda aparecer.

En cuanto al perfil de seguridad, la tolerancia fue buena para cada uno de los fármacos, como se confirma en los resultados de otros estudios. En los reportes de Ahn,(28) Kim(29) y Sharma(30) no se observaron efectos adversos con ninguno de los dos medicamentos. El efecto adverso más importante del tenofovir es la disfunción renal, aunque en muy pocas ocasiones se han descrito casos de acidosis láctica asociada. Park y otros, en una cohorte retrospectiva de cirróticos compensados y descompensados reportan que los cambios en el filtrado glomerular y la creatinina sérica fueron ligeros y solo requirieron de vigilancia.(31) En la serie de Marcellin y otros, solo el 2 % de los pacientes tratados con tenofovir tuvieron que abandonar el tratamiento por insuficiencia renal.(32) La seguridad y tolerancia es importante debido a que la mayoría de los pacientes debe realizar tratamiento a largo plazo o indefinido, debido al riesgo de complicaciones en caso de producirse reactivación del virus tras su suspensión.

Las principales limitaciones que influyen en la valoración de los resultados consisten en que no se pudo determinar el HBeAg y el tamaño de la muestra y el número relativamente bajo de pacientes representan un solo centro hospitalario. La presencia o no del HBeAg tiene implicaciones sobre las decisiones terapéuticas, pero no se cuenta con el diagnosticador apropiado. Además, la frecuencia de esta enfermedad en Cuba es baja, gracias a la estrategia de inmunización de la población con la vacuna cubana contra la hepatitis B.

 

CONCLUSIONES

Puede afirmarse que la frecuencia con que se alcanzan las respuestas virológica y bioquímica en esta serie se encuentran dentro del rango de los valores universalmente considerados para la práctica clínica real. Se confirma la buena tolerancia de ambos fármacos y una frecuencia de resistencia a la lamivudina similar a la que se notifica en la literatura internacional. Se pudo observar un efecto beneficioso de la supresión viral en la disminución de la frecuencia de complicaciones y la supervivencia, aunque se recomienda mantener la vigilancia sobre el carcinoma hepatocelular.

 


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Conflicto de interés

Los autores declaran que no existen conflictos de tipo financiero ni de interés actuales o potenciales relacionados con este manuscrito.

 

Contribución de los autores

Mirtha Infante Velázquez: Dirigente científico de la investigación. Contribución a la idea y el diseño del estudio, análisis e interpretación de los datos. Recopilación y revisión de referencias bibliográficas. Redacción del borrador del artículo y su versión final. Aprobación de la versión final que se envió a publicar.

José Luis Hernández Vásquez: Recopilación y procesamiento de los datos. Participación en el análisis e interpretación de los resultados. Revisión de referencias bibliográficas. Redacción del borrador del artículo y su versión final. Aprobación de la versión final que se envió a publicar.

Ana Luisa Torres González: Recopilación y procesamiento de los datos. Participación en el análisis e interpretación de los resultados. Revisión de referencias bibliográficas. Redacción del borrador del artículo y su versión final. Aprobación de la versión final que se envió a publicar.

Marlén Ivón Castellanos Fernández: Participación en el análisis e interpretación de los resultados. Revisión crítica del borrador del artículo. Aprobación de la versión final que se envió a publicar.

Enrique Arús Soler: Participación en el análisis e interpretación de los resultados. Revisión crítica del borrador del artículo. Aprobación de la versión final que se envió a publicar.

Héctor Vega Sánchez: Revisión crítica del borrador del artículo. Aprobación de la versión final que se envió a publicar.

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