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Fármacos en desarrollo contra la hepatitis B dirigidos al ADNccc
Drugs in Development for Hepatitis B Targeting cccDNA
Robert G. Gish, M.D.1
1 Hepatitis B Foundation, Doylestown, Pennsylvania.
RESUMEN
Para eliminar por completo la infección por el virus de la hepatitis B (VHB), se requeriría la erradicación total del ADN circular cerrado de forma covalente (ADNccc), el minicromosoma que proporciona la plantilla para la transcripción de todos los ARNm virales. El ADNc nuclear se acumula en los núcleos de los hepatocitos donde persiste como un epigenoma estable. Debido a que el genoma del virus de la hepatitis B está integrado en la célula huésped con esta persistencia de ADNcc, hoy no existe una cura completa en la que se elimine todo el ADNcc y el virus integrado, pero se considera el objetivo final de futuras terapias. Las docenas de tratamientos experimentales contra la hepatitis B crónica (HBC) que se están desarrollando actualmente se dividen en dos categorías principales: antivirales de acción directa que impiden la replicación viral en un punto específico y agentes dirigidos al huésped que modifican la función de la célula huésped de manera que inhiben la replicación viral, incluidos los inmunomoduladores y agentes que se dirigen a otras funciones de host . Cada uno de estos puede apuntar al ADNcc directa o indirectamente. Aquí se analizan los agentes que se encuentran actualmente en la etapa clínica de desarrollo para el tratamiento de HBC que se dirigen directamente al ADNccc y los que pueden afectar el ADNccc indirectamente.
Palabras clave: virus de la hepatitis B; antivirales; inmunomoduladores; ADNccc.
INTRODUCCIÓN
En todo el mundo, aproximadamente 292 millones de personas están infectadas crónicamente con el virus de lNa hepatitis B (VHB),(1) aproximadamente 75 % de las cuales reside en Asia y 12 % en África.(2) Aunque la prevalencia de la hepatitis B crónica (HBC) es mucho menor en los países occidentales; se estima que incluso en los EE. UU., hasta 2,2 millones de personas pueden estar infectadas crónicamente.(3) En Cuba, no hay datos epidemiológicos suficientes para estimar con precisión la prevalencia nacional de HBC, pero desde la inclusión de la vacuna contra la hepatitis B en el Programa Nacional de Inmunización en 1992 ha habido una disminución en los casos anuales reportados.(4)
La HBC es una de las principales causas de enfermedad hepática, cirrosis y carcinoma hepatocelular (CHC) en todo el mundo.(1) En Cuba, la cirrosis hepática fue la novena causa principal de muerte en 2018.(5) Por lo tanto, existe un considerable interés en el desarrollo de terapias eficaces contra la HBC.
Las únicas terapias actualmente aprobadas son el tratamiento a largo plazo con análogos de nucleósidos (NUC) y un curso finito de interferón alfa pegilado (PEG-IFN-α).(6) Aunque estas terapias tienen beneficios sustanciales -disminuyen los riesgos de CHC y descompensación hepática, y aumentan de la supervivencia-,(6-8) generalmente no ocurre la eliminación del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg). La pérdida de HBsAg se observa solo en el 3-8 % de los pacientes con HBC HBeAg negativo o HBeAg positivo a las 48-52 semanas de tratamiento con PEG-IFN-α.(6,9,10) La pérdida de HBsAg está en el mismo rango para los pacientes que reciben NUC terapia, que solo ocurre en el 0 al 11,8 % de pacientes HBeAg positivos y el 0,3 al 5 % de pacientes HBeAg negativos incluso después de varios años de terapia.(11-14) Por lo tanto, son de gran interés nuevas terapias que podrían aumentar sustancialmente la pérdida de HBsAg y potencialmente permitir la terapia.
Para eliminar por completo la infección por el VHB, se requeriría la erradicación total del ADN circular cerrado de forma covalente (ADNccc), el minicromosoma que proporciona la plantilla para la transcripción de todos los ARNm virales,(15-17) El ADNc nuclear se acumula en los núcleos de los hepatocitos donde persiste como un epigenoma estable.(16,18,19) Debido a que el genoma del virus de la hepatitis B está integrado en la célula huésped con esta persistencia de ADNcc, hoy no existe una cura completa en la que se elimine todo el ADNcc y el virus integrado, pero se considera el objetivo final de futuras terapias.(20)
Fármacos en desarrollo
Las docenas de tratamientos experimentales contra la HBC que se están desarrollando en la actualidad se dividen en dos categorías principales: (1) antivirales de acción directa (AAD) que impiden la replicación viral en un punto específico y (2) agentes dirigidos al huésped que modifican la función de la célula huésped de manera que inhiben la replicación viral, incluidos los moduladores inmunes y los agentes que se dirigen a otras funciones del huésped.(21) Cada uno de estos puede dirigirse al ADNcc directa o indirectamente. En este estudio se analizan los agentes que se encuentran hoy en la etapa clínica de desarrollo para el tratamiento contra la HBC que se dirigen directamente al ADNccc y los que pueden afectar el ADNc indirectamente. En la tabla se muestra un resumen más amplio de los agentes en desarrollo para el tratamiento de la HBC.
Antivirales de acción directa
Oligonucleótidos antisentido
Múltiples oligonucleótidos antisentido (ASO) están en desarrollo. Se cree que pueden producir una disminución en el ADNccc al bloquear la producción del núcleo y la formación de la cápsida. En un modelo de pato, se ha demostrado que el uso de ASO a base de polietilenimina produce reducciones significativas en la viremia, el ADN del VHB intrahepático, el ARN del VHB y las proteínas de la superficie y del núcleo.(22) Esto puede representar un efecto sobre el ADNccc en el núcleo. También se sabe que los ASO pueden regular negativamente el receptor 1 de asialoglicoproteína (ASGPR1) que regula el VHB, bloqueando así la replicación del VHB al inhibir la endocitosis hepática del VHB.
Inhibidores de la formación de ADNc y la transcripciónLa represión del ADNccc puede ocurrir bloqueando su formación, expresión o estabilidad.(21) Los estudios celulares han demostrado que podría haber agentes que podrían disminuir o eliminar el ADNccc. Se ha demostrado que dos sulfonamidas desustituidas (DSS) -CCC-0975 y CCC-0346-, inhiben la formación de ADNccc a partir de ADNrc al suprimir la desproteinización de ADNrc. Se demostró que CCC-0975 reduce la biosíntesis de ADNccc.(23) En otro enfoque, los estudios celulares han demostrado que la activación del receptor de linfotoxina β (LTβR) con un anticuerpo bioespecífico tetravalente superagonista (BS1) y un anticuerpo monoclonal anti-LTβR bivalente (CBE11) da como resultado una degradación no hepatotóxica del ADNc de CCC.(24) La inhibición de la formación de ADNc también se ha logrado atacando el genoma viral del VHB con endonucleasas que incluyen meganucleasas, activadoras de la transcripción como nucleasas efectoras (TALEN), nucleasas de dedos de zinc (ZFN) y la herramienta CRISPR de edición genómica(25) (agrupada, regularmente entre espacios, repetición palindrómica corta) / Cas 9.
Inhibidores del núcleo/cápsidaSe han desarrollado varios agentes que contrarrestan la replicación del ADN del VHB al perturbar las cápsidas o contrarrestar el ensamblaje de las partículas del núcleo.(26) El resultado puede ser una disminución de los niveles de ADNc. Se incluyen en esta clase las heteroarildihidropirimidinas (HAP) Bay 41-4109, HAP-1, GLS-4, HAP-18 y NVR-010-001-E2.(27,28)
Inhibidores de la liberación de HBsAg
En otro enfoque, los polímeros de ácido nucleico (NAP) se han estudiado debido a su capacidad para inhibir las interacciones de proteínas involucradas en la replicación viral. Su posible efecto sobre el ADNccc es hipotético a través de reducciones en los niveles de HBcrAg y HBV RNA en la sangre. En un pequeño estudio de 12 pacientes tratados con el inhibidor de la liberación de NAP HBsAg REP 2139-Ca seguido, en los respondedores, de peginterferón alfa-2a y / o timosina alfa-1, hubo una disminución sustancial en los niveles de ADN de VHB y HBsAg, pero continuó la disminución del ADN del VHB fuera del tratamiento antes del rebote posterior.(67) Este agente se encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase I y II en combinación con Peg-IFN y TDF.
Inhibidores de la transcriptasa inversaDebido a que los inhibidores de la transcriptasa inversa (RT) análogos de nucleósidos (NUC) no suprimen directamente la transcripción o traducción viral del ADNccc, no se consideran inhibidores principales del ADNccc. Sin embargo, se ha observado una reducción de 1-2 log en el ADNccc en algunos estudios en tejido hepático donde podrían medirse los niveles de ADNccc. La clevudina, un NUC aprobado para el tratamiento del VHB en Corea del Sur y Filipinas,(29) ya no se usa como agente individual debido a los efectos adversos (miopatía) y la resistencia a los medicamentos, pero se usa en dosis más bajas en combinación con adefovir.(30-32) La forma de clevudina que se cree que puede afectar los niveles de ADNccc a través de un nuevo mecanismo está entrando en los ensayos de fase I.
Aunque Lai y otros informaron que el tratamiento prolongado con NUC (mediana de 126 meses), redujo significativamente el ADNccc, también demostraron que, aunque reducido, los niveles séricos de HBsAg permanecieron detectables en 42 de 43 pacientes.(33) El tratamiento a largo plazo con NUC puede estar asociado con toxicidad y resistencia a los medicamentos.(34,35) Por lo tanto, es necesario identificar compuestos que puedan conducir a la erradicación del virus.
Terapias de interferencia de ARNLas terapias de interferencia de ARN (ARNi) se dirigen directamente a las transcripciones de ARNm del virus de la hepatitis B y se ha demostrado que lo hacen con alta especificidad. Reducen la producción de HBsAg y HBcAg mediante el uso de pequeños ARN no codificantes que regulan la expresión de información genética.(36) Esto puede restaurar la inmunidad del huésped(37) y disminuir la reposición de ADNccc.
Agentes de destino de host
En esta categoría se incluye una amplia variedad de agentes que modifican varios aspectos de la función de la célula huésped de manera que inhiben la replicación viral. Estos agentes pueden subdividirse en términos generales en inmunomoduladores y agentes que se dirigen a otras funciones del huésped.(21) Tales agentes dirigidos al huésped pueden ser capaces de aumentar la inmunidad innata y adaptativa, lo que ayuda a eliminar los hepatocitos infectados con el VHB.
Genomanipulación de las células T
La genomanipulación de las células T está proyectada para aumentar la atracción de los receptores de células T para antígenos específicos. Los estudios preclínicos han sido prometedores. En ratones transgénicos con VHB, se demostró que las células T CD8 (+) diseñadas para expresar los receptores de antígeno quimérico (VCA) específicos del VHB reconocen múltiples subtipos de VHB y pueden injertarse y expandirse, localizándose en el hígado y disminuyendo rápidamente la replicación del VHB.(38) En un importante estudio reciente realizado por Protzer y otros, en células de hepatoma infectadas con VHB, el cocultivo con células T diseñadas para expresar receptores de células T de alta afinidad específicos para proteínas del núcleo o envoltura del VHB condujo a niveles indetectables de ADNccc y antígenos virales.(39)
En ratones humanizados infectados con VHB, la transferencia adoptiva de células T injertadas en receptores de células T condujo a la eliminación de los hepatocitos infectados con VHB y a una disminución importante en la carga viral de VHB y el ADNc del ADN.(39) También se planea un ensayo clínico de terapia con células T modificadas en pacientes con CHC asociado al VHB. Aunque prometedor, el alto costo de esta terapia individualizada y los graves efectos adversos observados en otras enfermedades en las que se ha estudiado sin duda limitarán su uso, especialmente en el mundo en desarrollo.
Inhibidores de entradaLos inhibidores de entrada podrían bloquear la entrada del VHB en los hepatocitos, incluso antes de que se forme ADNc.(40) Funcionan bloqueando la unión del VHB al receptor o receptores de células o la unión del VHB a los hepatocitos.(41) El Myrcludex B es un péptido sintético N-miristoilado que se une competitivamente al receptor del polipéptido cotransportador de taurocolato de sodio (NTCP), evitando así que el VHB ingrese a los hepatocitos.(42) En un estudio se demostró que Myrcludex B previene la propagación del virus intrahepático en ratones humanizados y dificulta la amplificación del ADNccc intrahepático al bloquear la conversión de ADNrc a ADNccc.(42)
Agentes inmunomoduladoresSe ha trabajado mucho en los enfoques para alterar la respuesta inmunitaria al VHB con el fin de restaurar las respuestas inmunes antivirales efectivas. Hoy se están evaluando muchos agentes inmunomoduladores, incluidas vacunas terapéuticas, células T modificadas, agonistas de receptores tipo Toll, inhibidores del punto de control inmunológico y otros.
Agonistas de los receptores tipo TollSe sabe que el VHB reduce la actividad antiviral del receptor de peaje (TLR) de las células hepáticas.(43) Estos receptores son puntos clave en las respuestas inmunes porque detectan patógenos y estimulan la liberación de citocinas inflamatorias y las respuestas inmunes adaptativas que siguen.(44) La estimulación TLR7 media una respuesta de interferón endógeno tipo I que es clave para desarrollar una inmunidad efectiva contra el VHB.(45) En estudios preclínicos, se ha demostrado la activación de respuestas inmunes innatas intrahepáticas con TLR 3/7/8/9 o agonistas STING suprime el VHB.(46-50) Se probó que las dosis múltiples del agonista TLR7 GS-9620 administrado a los chimpancés dan como resultado reducciones significativas en la carga viral, HBsAg y HBeAg51 pero, después de que los ensayos de fase I no mostraron reducciones en los niveles de HBsAg o ADN del VHB con monoterapia,(52) su utilidad en combinación con TDF ahora se está estudiando en ensayos de fase II.(44)
Otros moduladores inmunes y terapias asociadas
Los estudios actuales evalúan la restauración inmunitaria y los efectos coadyuvantes de la vacuna de ciertas citocinas y agonistas de los receptores de citocinas, que se cree que podrían eliminar el ADNccc. La SB 9200 es una terapia novedosa que puede no solo tener propiedades antivirales directas, sino también tener la capacidad de provocar respuestas inmunitarias endógenas mediadas por interferón (IFN) en células infectadas con VHB. Esto último se logra mediante la activación del gen 1 inducible por ácido retinoico (RIG-I) y la proteína que contiene el dominio de oligomerización de unión a nucleótidos 2 (NOD2). En marmotas, la dosificación diaria de SB 9200 durante 12 semanas dio como resultado reducciones sustanciales en la carga viral y en el antígeno de superficie, lo que se pensó que era el resultado de la supresión de la síntesis o transcripción de ADNccc.(53)
Debido a que la efectividad de algunos inmunomoduladores puede verse reducida por los altos niveles de antígeno,(54-56) se ha estudiado la herramienta de edición del genoma CRISPR (clúster, regularmente espaciada, repetición palindrómica corta) / Cas9 que se ha llamado un tipo de tijeras moleculares como un enfoque para eliminar el ADNc del VHB, tanto en los estudios celulares(57,58) como en el uso de un modelo de ratón.(59-61) Aunque se espera que esta técnica finalmente pueda usarse para eliminar directamente el ADNccc, mejorando así la eficacia de ciertos inmunomoduladores,(44) estudios recientes muestran que puede dañar el ADN ubicado lejos del ADN objetivo,(62,63) lo que ha llevado a los investigadores a tomar medidas de precaución adicionales según se desarrollan estas terapias.
CONCLUSIONES
Aunque está claro que las terapias actuales contra el VHB reducen la progresión a la enfermedad hepática crónica y sus secuelas, se están estudiando muchos tratamientos diferentes con múltiples objetivos, incluidos los enfoques virológicos y los enfoques inmunitarios del huésped, para lograr el objetivo final: la eliminación del ADNccc.(64-66) Casi todos estos enfoques se encuentran en ensayos preclínicos o de fase I o II. Hasta que se pueda lograr una verdadera cura esterilizante en la que se eliminen todos los ADNccc y los virus integrados, los enfoques que funcionan mejor contra la HBC pueden ser una combinación de terapias antivirales eficaces y agentes dirigidos al huésped. Los avances de la investigación han demostrado que este enfoque combinado puede conducir a lo que se ha denominado una cura funcional para la HBC en un futuro no muy lejano.
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Traducción:
Gretchen González Nieto
Grupo de Traducciones
CNICM-Infomed
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